Ruud van Nistelrooy siirtyi Real Madridiin kesällä 2006 tilanteessa, jossa moni epäili hänen parhaiden vuosiensa olevan jo takana.
Hollantilaishyökkääjä vastasi epäilyihin tehokkaimmalla mahdollisella tavalla – tekemällä maaleja liukuhihnalta.
Ensimmäisellä La Liga-kaudellaan Van Nistelrooy iski 25 osumaa, voitti sarjan maalikuninkuuden ja johdatti Real Madridin sensaatiomaiseen mestaruuteen. Madrid nousi kauden lopussa Barcelonan ohi ja juhli yhtä seurahistoriansa ikimuistoisimmista mestaruuksista.
Seuraavalla kaudella hyökkääjä jatkoi vahvaa virettään viimeistelemällä 16 liigamaalia. Van Nistelrooy oli jälleen tärkeässä roolissa, kun Real Madrid puolusti menestyksekkäästi La Liiga -pyttyään.
Kolmen Madrid-vuotensa aikana hollantilainen pelasi 96 ottelua ja viimeisteli huimat 64 maalia, mikä tarkoittaa, että hän tarvitsi yhtä maalia kohden 121,12 peliminuuttia. Palkintokaappiin kilahti kaksi Espanjan mestaruutta sekä yksi Espanjan Supercupin voitto.
Vaikka osa piti hänen siirtoaan riskinä, Van Nistelrooy osoitti nopeasti kuuluvansa edelleen maailman vaarallisimpien viimeistelijöiden joukkoon. Hän jätti Real Madridiin jäljen yhtenä sukupolvensa kliinisimmistä kärkipelaajista.